Головна сторінка

2 краткие выводы



Скачати 32.96 Kb.
Назва2 краткие выводы
Дата конвертації16.03.2016
Розмір32.96 Kb.
ТипДокументи

2 КРАТКИЕ ВЫВОДЫ


NC-503 (1,3-пропандисульфокислота, двунатриевая соль или двунатриевый eprodisate) является высокозарядной сульфонированной молекулой с низкой молекулярной массой, которая была специально создана для борьбы с возникающим естественным образом сульфатированными гликозамингликанами (ГАГ), связывающимися с амилоидными (amiloidogenic) белками-предшественниками. Данное соединение ингибирует отложение амилоида в тканях. Это первый прошедший клинические испытания представитель нового класса препаратов, предназначенных для подавления отложения амилоидов.

Выявлено, что сульфатированные ГАГ, такие, как обнаруженные печеночные сульфат-протеогликаны (HSPG), играют ключевую роль в патофизиологии амилоидоза. Они связываются с амилоидными белками и способствуют их последующему отложению, индуцируя полимеризацию амилоидного белка во внеклеточные агрегаты. Также они, по-видимому, защищают амилоидный белок от расщепления, так как такой белок образует нерастворимые группы. Блокируя место связывания с ГАГ на амилоидном белке-предшественнике, NC-503 предупреждает взаимодействие сульфатированного ГАГ и амилоидного белка, приводя к подавлению отложений амилоида в тканях.

До настоящего времени анти-амилоидное действие NC-503 in vivo демонстрировалось на двух моделях индукции острого АА-амилоидоза селезенки у мышей. В модели индукции с фактором, усиливающим амилоидоз (AEF)-AgNO3,при использовании неантигенной раздражающей воспалительной стимуляции , NC-503, вводимый концентрациями 30 и 50 мг/мл в питьевой воде, заметно уменьшил отложения амилоида в селезенке: на 23-47% и 54-61% соответственно по сравнению с нелеченными мышами, больными АА-амилоидозом. Анализ зависимости между дозой препарата и ответной реакцией организма выявил высокозначимую линейную тенденцию (p < 0.001) между подавлением отложения амилоида и концентрацией NC-503 в питьевой воде (15, 30, 50 мг/мл). После шести дней непрерывного зондового перорального приема NC-503, в дозировке 300 мг/кг 3 раза в день, отложение амилоида снизилось на 64% (p < 0.001). В индукционной модели AEF-Белка, использующей антигенную воспалительную стимуляцию, с помощью препарата, вводимого концентрациями 15 и 30 мг/мл в питьевой воде, также удалось снизить тяжесть амилоидоза селезенки у больных мышей (20 — 77%).


Перевод

概括


NC-5031,3-二丙烷磺酸钠,二钠盐或二钠eprodisate)是一种具有低分子量的高电荷态硫酸分子,其是专为抗自然出现的与淀粉样(amiloidogenic)蛋白前体结合的硫酸粘多糖而创造的。该化合物能抑制淀粉样蛋白的沉积。在用于抑制淀粉样蛋白沉积的新型药物之间,该药物首次经过临床试验。

研究结果显示,硫酸粘多糖,如硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG),在淀粉样变性病理生理过程中发挥关键作用。硫酸粘多糖与淀粉样蛋白结合,随后促进淀粉样蛋白沉积并导致其在细胞外聚集。此外,硫酸粘多糖防淀粉样蛋白的分解,因为这种蛋白形成不可溶物质。NC-503阻碍淀粉样蛋白前体与粘多糖结合,因此防止其相互作用而抑制淀粉样蛋白的沉积。

迄今为止,采用两种小鼠脾脏急性AA淀粉样变性的诱导模型来显示NC-503 in vivo的抗淀粉样蛋白作用。在用不产抗原的炎症刺激的带加重淀粉样变性的因素(AEF-AgNO3之诱导模型,把饮用水中浓度为3050 mg/ml NC-503注射后,脾脏内淀粉样蛋白沉积量显著减小了:比未经过治疗AA淀粉样变性的小鼠小于23-47%和54-61%。剂量响应关系分析结果显示淀粉样蛋白沉积量和NC-503在饮用水中浓度(153050 mg/ml)之间关系有线性趋势(p < 0.001)。在六天其间内每天口服300mg/kg NC-503 三次,结果是淀粉样蛋白沉积量减小了64%(p < 0.001)。 在用抗原的炎症刺激的AEF蛋白诱导模型,把饮用水中浓度为1530 mg/ml 的药物注射后,小鼠脾脏内淀粉样蛋白沉积量也显著减小了(20 - 77%)。